? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽

? ? ? ?生存的進(jìn)化壓力推動(dòng)了耐藥性的出現(xiàn)，從而對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了重大挑戰(zhàn)。耐藥性降低了藥物的有效時(shí)間，并限制了患者的治療選擇，在腫瘤學(xué)和傳染病的領(lǐng)域中發(fā)生藥物耐藥的機(jī)率很高。耐藥性的出現(xiàn)威脅著數(shù)百萬人的生命，并造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這促使人們制定新的策略來避免耐藥性。越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)耐藥，耐藥產(chǎn)生的機(jī)制有很多（圖1），在分子水平上，抗性通常與遺傳變化有關(guān)，例如位點(diǎn)突變，缺失和基因擴(kuò)增，降低耐藥性的機(jī)制包括降低有效藥物濃度或消除生存對(duì)靶標(biāo)活性的依賴性等。從歷史上看，耐藥性最初是在治療HIV-1感染時(shí)發(fā)現(xiàn)的，在90年代末期，通過聯(lián)合治療直接作用抗病毒的多個(gè)靶點(diǎn)。藥物耐藥涉及到了許多領(lǐng)域，包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)，藥物化學(xué)，酶學(xué)，計(jì)算化學(xué)，納米技術(shù)，系統(tǒng)生物學(xué)等等，都可以用來鑒定耐藥性機(jī)制和篩選候選化合物。

圖 1：耐藥機(jī)制 courses.lumenlearning

? ? ? ?Schiffer和他的同事以及Sarafianos和他的同事對(duì)病毒的結(jié)構(gòu)，病毒進(jìn)化和病毒酶的構(gòu)象動(dòng)力學(xué)有深刻的見解。他們?cè)敿?xì)介紹了抗病耐藥的分子機(jī)制以及如何應(yīng)對(duì)耐藥的策略。這些策略包含很多方面，例如將抑制劑限制在底物包膜內(nèi)，以及與目標(biāo)蛋白的進(jìn)化保守特征（活性位點(diǎn)，主鏈原子，金屬配位殘基或變構(gòu)位點(diǎn)）建立相互作用，這些抑制劑可以與這些蛋白進(jìn)行結(jié)合以避免產(chǎn)生耐藥（圖2）。這樣的基于結(jié)構(gòu)的策略原則上可推廣到所有疾病靶標(biāo)，抗病毒，抗微生物或腫瘤學(xué)。

詳細(xì)文章參照：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.0c00648

? ? ? ?Paul D. Smith和他的同事強(qiáng)調(diào)了小分子癌癥治療方法中耐藥性的挑戰(zhàn)，回顧了19種治療靶標(biāo)，其中70多種藥物通常采用基于結(jié)構(gòu)的策略進(jìn)行優(yōu)化。他們描述了為抵抗耐藥性所采取的方法，包括效能和選擇性的提高，作用機(jī)理的改變（共價(jià)鍵，PROTAC），血腦屏障通透性（BBBP）的提高以及變構(gòu)口袋的靶向。最后，涵蓋了更廣泛的方法，例如單克隆抗體（mAb），雙特異性抗體，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和組合療法（圖3）。

詳細(xì)文章參照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c00383

? ? ? ?Aaron Goldman及其同事通過新穎的生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)來克服腫瘤學(xué)中的耐藥性。這些范圍從數(shù)學(xué)模型到模擬抵抗發(fā)生的基本進(jìn)化原理。利用微流控技術(shù)測試各種治療策略的生物工程抗藥性腫瘤模型，包括聯(lián)合治療，這些模型成為有效的診斷方法；以及涉及納米技術(shù)以增強(qiáng)選擇性藥物輸送以避免耐藥性的療法（圖4）。

詳細(xì)文章參照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c00356

圖4：醫(yī)學(xué)工程應(yīng)對(duì)癌癥耐藥性挑戰(zhàn)?Chemical Reviews

? ? ? ?數(shù)十年來，使用β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素和頭孢菌素）已成功地成功控制了金黃色葡萄球菌感染。在過去的幾十年中，金黃色葡萄球菌完善了對(duì)這些抗生素的耐藥機(jī)制，隨后又被新一代的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)所抵消。Jed F. Fisher通過更好地了解金黃色葡萄球菌如何保護(hù)β-內(nèi)酰胺酶（青霉素結(jié)合蛋白）的酶靶點(diǎn)，探討了當(dāng)前生物化學(xué)和微生物學(xué)努力在保護(hù)β-內(nèi)酰胺抗生素的未來方面的廣泛性。青霉素結(jié)合蛋白是細(xì)胞壁生物合成所必需的酶催化劑，了解該細(xì)胞壁如何整合到細(xì)菌的保護(hù)性細(xì)胞包膜中可能會(huì)鑒定出能保持β-內(nèi)酰胺功效的新抗菌劑和新佐劑（圖5）。

詳細(xì)文章參照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c01010

圖5：探索β-內(nèi)酰胺酶的靶點(diǎn)加速針對(duì)抗耐藥藥物的研究?Chemical Reviews

? ? ? Gerard D. Wright及其同事通過抗生素耐藥組或賦予耐藥性的所有遺傳成分的集合來觀察抗生素抗藥性。他們著眼于兩類抗生素，氨基糖苷類和四環(huán)素類，并描述了對(duì)每類抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。通過這種系統(tǒng)方法，可以了解外排泵，修飾酶和目標(biāo)修飾物如何改變抗生素的功效。這些機(jī)制不僅允許細(xì)菌破壞治療手段，而且還是細(xì)菌相互競爭并相互保護(hù)的機(jī)制。他們提出了利用細(xì)菌合成機(jī)制的抗藥性指導(dǎo)的抗生素發(fā)現(xiàn)模型（圖6）。

詳細(xì)文章參照：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c01214

圖6:?天然產(chǎn)物作為抗菌劑的發(fā)現(xiàn)指南?Chemical Reviews

? ? ? ?總的來說，在抗藥性方面，我們需要了解在分子水平上發(fā)生了什么，即進(jìn)化如何在藥物壓力下實(shí)現(xiàn)生存。通過了解進(jìn)化的約束條件，我們可以利用酶的這些要求來發(fā)揮其強(qiáng)大的抑制劑設(shè)計(jì)，真菌，細(xì)菌和植物用來避免彼此的毒力的策略，以及我們自身的宿主因子參與感染或感染的生長。在醫(yī)學(xué)上，次優(yōu)的藥物可能是驅(qū)動(dòng)耐藥的壓力源。但是，即使使用最好的藥物，我們也可能無法完全避免耐藥性。因此我們需要一種綜合的方法來盡可能地抑制耐藥。通過對(duì)化學(xué)和生物實(shí)體及其對(duì)我們自己的微生物組，病毒體和代謝組學(xué)的影響的綜合理解，我們可以幫助增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，以補(bǔ)充藥物以降低耐藥的可能性。

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