? ? ? ?2023年3月8日，浙江時邁藥業(yè)有限公司EGFR×CD3雙抗SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗獲NMPA批準臨床，用于治療EGFR陽性晚期/轉移性實體瘤，此為時邁藥業(yè)獲得的第7個臨床批件，研發(fā)進度全球領跑。 
? ? ? ?SMET12是時邁藥業(yè)基于自主開發(fā)的抗體篩選文庫和完全自主知識產(chǎn)權的雙抗平臺，構建的腫瘤細胞靶點+免疫細胞靶點組合的全人源雙抗藥物，為全球首款可直接靜脈滴注的EGFR×CD3雙抗，于2021年底前分別獲批中美兩地臨床研究。 ? ? ? ?SMET12具有EGFR×CD3雙抗分子獨特的作用機制，能夠通過共結合EGFR陽性腫瘤細胞和CD3陽性T細胞誘導T細胞活化和增殖，釋放干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Granzyme B等細胞因子殺傷腫瘤細胞。因此，SMET12可以克服傳統(tǒng)化療藥、EGFR小分子抑制劑、EGFR單抗、ADC等靶向藥物的耐藥問題。并且對EGFR通路耐藥突變或旁路激活導致耐藥的患者仍然有效，臨床上解決耐藥后無藥可用、疾病進展快的問題，并且該雙抗為調動自身免疫系統(tǒng)進行腫瘤細胞殺傷的免疫調節(jié)類藥物，一旦起效，臨床上有望徹底治愈腫瘤患者。 
△ SMET12單藥作用機制 ? ? ? ?目前時邁藥業(yè)SMET12單藥項目已完成全部劑量爬坡、進入臨床II期，耐受性良好，安全可控。初步療效顯示，入組受試者完成DLT觀察后均接受持續(xù)的研究藥物給藥，定期隨訪完成腫瘤評估，最長在組治療時間已超250天，多例患者出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤縮小和疾病控制，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。 ? ? ? ?截至目前，全球已有數(shù)十款在研靶向CD3的雙特異性抗體，其中十余款CD3雙抗都進行了與PD-1抗體的聯(lián)合用藥研究，如Cibisatamab、Orlotamab、MGD007、Tebetafusp、Blinatumomab等，目前處于臨床早期研究階段，均尚未獲批與PD-1抗體聯(lián)用的腫瘤適應癥。目前國內尚無在研的CD3雙抗藥物與PD-(L)1抗體進行聯(lián)用臨床研究的報道，多處于臨床研發(fā)早期或臨床前研究階段。 ? ? ? ?SMET12聯(lián)用PD-1特瑞普利單抗針對肺癌、胃癌、卵巢癌、食管癌等適應癥體外藥效學模型研究顯示，可以在大幅度降低劑量的條件下產(chǎn)生顯著抗腫瘤作用，對比兩者單獨使用具有更強大的藥效功能。小鼠體內移植瘤模型上同樣證實SMET12聯(lián)用特瑞普利單抗相比于單獨使用具有更強的抗腫瘤功能。這些藥效學研究顯示SMET12聯(lián)用特瑞普利單抗可以有效解除T細胞激活后表達PD-1等抑制性受體而產(chǎn)生的免疫抑制環(huán)境，進一步發(fā)揮SMET12的抗腫瘤功能，達到協(xié)同增效的作用，對實體瘤的治療具有潛在良好的治療前景，優(yōu)勢明顯。 
△ SMET12聯(lián)用PD-1特瑞普利單抗作用機制
總結 ? ? ? ?基于SMET12與PD-1特瑞普利單抗聯(lián)用增效的體內外藥效結果以及SMET12單藥臨床有效性及安全性數(shù)據(jù)，SMET12聯(lián)合PD-1特瑞普利單抗將是頗具新穎性的候選治療方法。目前仍然存在大量未滿足的臨床治療需求，此聯(lián)合用藥的開發(fā)成功可能為實體瘤的治療提供一種有效的治療選擇。為評價SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗在人體內的安全性、耐受性、藥代動力學特征以及初步治療的療效，擬在EGFR陽性實體瘤患者中，開展SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗劑量遞增和擴增試驗，為后期臨床開發(fā)提供依據(jù)。 ? ? ? ?療效是檢驗創(chuàng)新藥的試金石，時邁藥業(yè)堅持以滿足臨床需求為導向，本次SMET12聯(lián)合治療臨床試驗研究的成功獲批，是又一里程碑事件，反向驗證時邁藥業(yè)自主知識產(chǎn)權的雙抗平臺價值。 |
