? ? ? ?免疫治療被認為是最具有前景的癌癥治療策略。據(jù)Markets And Markets發(fā)表的市場調(diào)研報告顯示，預計到2021年，全球腫瘤免疫治療市場將從2016年的619.7億美元達到1193.9億美元，年復合增長率為14.0%。目前在Clinical Trails上登記的全球正在進行的腫瘤免疫臨床實驗一共有1054項，其中美國有520項，中國有169項（位居第二）。 ? ? ? ?雙特異性抗體(bsAbs)是識別兩種不同表位或抗原的一類分子。目前正在開發(fā)的大多數(shù)bsAbs主要將免疫細胞，特別是細胞毒性T細胞，與腫瘤細胞作用，最終導致腫瘤細胞裂解死亡，許多臨床試驗正在進行中。 ? ? ? ?近期，在Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表了關于bsAbs的綜述論文，闡述了bsAbs的發(fā)展歷程，重點剖析了bsAbs廣泛應用的挑戰(zhàn)和解決這些問題的有效策略。
一、雙特異性（bsAbs）抗體的結(jié)構 ? ? ? ?1. IgG結(jié)構的bsAb ? ? ? ?2. 含附加可變區(qū)的IgG樣bsAb ? ? ? ?3. 串聯(lián)不同抗原結(jié)合片段的bsAb ? ? ? ?4. 融合蛋白型bsAb ? ? ? ?5. 化學偶聯(lián)bsAb 二、bsAbs的發(fā)展史 圖1? 雙特異性抗體發(fā)展和臨床試驗的時間軸 ? ? ? ?如圖1所示，1961年，Nisonoff和Rivers首次提出了通過混合不同的Ab片段產(chǎn)生多特異性的Abs。在1975年和1985年分別建立了雜交瘤技術和化學重組方法。然而，重鏈錯配和非人類相關的免疫原性的挑戰(zhàn)仍然存在，限制了更廣泛的臨床應用?；蚬こ碳夹g的出現(xiàn)為bsAbs的發(fā)展奠定了基礎。隨后，噬菌體展示、蛋白質(zhì)工程和轉(zhuǎn)基因小鼠等多種方法出現(xiàn)，這些方法的建立解決了抗體制造過程中出現(xiàn)的問題，如不穩(wěn)定，產(chǎn)率低和免疫原性等，極大地加速了抗體的發(fā)展。
三、bsAb的挑戰(zhàn)與策略 ? ? ? ?bsAb作為癌癥治療的藥物面臨著巨大的挑戰(zhàn)，包括腫瘤異質(zhì)性和突變、頑固性腫瘤微環(huán)境(TME)、共刺激信號不能充分激活T細胞、持續(xù)注射的必要性以及對鄰近正常細胞的毒性。以下是針對上述問題的幾種策略： ? ? ? ?1. 產(chǎn)生多特異性的bsAbs ? ? ? ?為了避免單靶點的免疫失效，一些研究人員提出了多靶點抗體的想法，可以同時識別癌細胞表面的多個抗原，并提高識別率。例如，產(chǎn)生紅霉素的肝細胞(Eph)受體家族的三個成員：EphA2、EphA4和EphB4, 參與眾多惡性腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。將anti-EphB4/EphA4雙抗加入到完整的anti-EphA2抗體的C端，設計了三特異性抗體，該抗體與親代抗體相比表現(xiàn)出更強的激動活性，而且不影響其藥代動力學。靶向表皮生長因子受體(EGFR)、HER2、HER3和VEGF的四種抗體也比單靶向抗體表現(xiàn)出更好的抗腫瘤療效。 ? ? ? ?2. 發(fā)現(xiàn)新的抗原 ? ? ? ?由于目前腫瘤免疫治療面臨著腫瘤高突變性和明顯的耐藥性，發(fā)現(xiàn)新的抗原并確定相關的內(nèi)在機制顯得尤為重要。腫瘤特異性抗原(tumor-specific antigens, TSAs)，僅在腫瘤細胞中表達，在正常細胞中不表達。大多數(shù)免疫療法針對TAAs（腫瘤相關抗原），它們通常在一組腫瘤類型中過表達，覆蓋更廣泛的患者群體，如CD19和HER2。TSAs在腫瘤細胞中選擇性表達，且個體間存在差異，這為個性化的TSA免疫治療提供了機會。 ? ? ? ?3. 將bsAbs與免疫檢查點抑制劑mabs聯(lián)用 ? ? ? ?免疫檢查點抑制劑的復興推動了T細胞介導的腫瘤免疫治療的發(fā)展。在一項研究中，阻斷PD-1/PD-L1的反應會促進CD33 × CD3 BiTE (AMG330)介導的癌細胞的裂解，增強抗癌效果。在臨床試驗中，bsAbs和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用，會促進抗癌效果，延長患者生存率。最近，通過DNL方法構建三價bsAb，作用于Trop-2和CEACAM5靶點，該抗體與PD-L1聯(lián)用時可增強抗腫瘤能力。 ? ? ? ?4. bsAb靶向于免疫檢查點 ? ? ? ?“檢查點”分子包括PD-1/PD-L1、CTLA-4，TIM-3等，在腫瘤組織中被腫瘤利用，形成免疫逃逸。將bsAbs設計為靶向于免疫檢查點和腫瘤抗原，會優(yōu)于bsAb與免疫檢查點聯(lián)用產(chǎn)生的效果，在TAA陽性細胞上阻斷PD-1/PD-L1。PD-L1×EGFR型bsAb可以提高抗體在腫瘤細胞位點的累積。一些研究者設計出了兩種新型的bsAb：PD-L1×c-MetDVD-lg和lgG-scFv，這兩種雙抗在體內(nèi)外都表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。 ? ? ? ?據(jù)估計，目前臨床試驗中的大多數(shù)bsAbs（67%）用來治療血液系統(tǒng)中的惡性腫瘤，相比之下，針對實體腫瘤的bsAbs值得進一步研究?？贵w類藥物在腫瘤治療領域發(fā)揮著至關重要的作用，而雙特異性抗體藥物在分子醫(yī)學中開辟了一個全新的治療領域。相信在不久的將來，將會有更多的雙特異性抗體藥物被批準上市用于腫瘤的治療。
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