? ? ? ?調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是人體控制自身免疫、避免對(duì)病原體的過(guò)度炎癥反應(yīng)和母胎免疫耐受等不可或缺的一個(gè)T淋巴細(xì)胞亞群，腫瘤細(xì)胞往往會(huì)利用Tregs對(duì)免疫系統(tǒng)的可調(diào)控性這一特點(diǎn)，逃避免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的攻擊，從而來(lái)保證自己的生存和進(jìn)一步擴(kuò)散，這就是免疫逃逸現(xiàn)象。目前，有許多對(duì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）亞群的數(shù)據(jù)分析顯示其TILs的組成與患者的存活關(guān)系密切，治療效果差的患者的TILs中，Tregs比例常較其他患者高。 ? ? ? ?一、Tregs的表型及其功能 ? ? ? ?Tregs是CD4+細(xì)胞的一個(gè)亞群，其表面除了會(huì)表達(dá)一些常見(jiàn)CD4+ T細(xì)胞都有多表達(dá)的分子如CD25、CTLA-4和GITR 等，還會(huì)表達(dá)一種X染色體編碼的叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族成員FOXP3，目前已有大量研究表明FOXP3是Tregs發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一。所以研究中常以標(biāo)記CD4+CD25+Foxp3+的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行Tregs的篩選。 ? ? ? ?根據(jù)對(duì)Tregs的轉(zhuǎn)錄圖譜及流式細(xì)胞法的分析，目前有幾個(gè)分子被認(rèn)為可能會(huì)參與介導(dǎo)Tregs的免疫抑制作用（見(jiàn)圖1），隨著這些能夠影響Tregs功能的表面分子或途徑的研究越來(lái)越深入，這些結(jié)果也一定程度證明了Tregs并不單單依賴一種單一的途徑，而是通過(guò)多種抑制機(jī)制來(lái)完成完整的對(duì)機(jī)體的免疫抑制調(diào)控。 圖1. Tregs調(diào)控免疫作用的幾種方式 ? ? ? ?二、Tregs與腫瘤的關(guān)系 ? ? ? ?在很多腫瘤類型中，Tregs在腫瘤微環(huán)境（TME）中出現(xiàn)頻率增多經(jīng)常會(huì)被認(rèn)定較難治愈，這一數(shù)據(jù)也會(huì)用來(lái)推測(cè)病人對(duì)免疫療法的反饋。 ? ? ? ?與Tregs在正常免疫調(diào)節(jié)中起到的作用相似，Tregs對(duì)抗腫瘤的抑制作用也可以通過(guò)很多類似的機(jī)制。例如Tregs可以調(diào)節(jié)TME中的IL-2，Tregs表面高度表達(dá)的IL-2受體會(huì)與其他T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，影響效應(yīng)T細(xì)胞的功能和進(jìn)一步擴(kuò)張；Tregs表面高度表達(dá)的CD39及CD73可以促進(jìn)ATP的轉(zhuǎn)化從而影響效應(yīng)T細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖；Tregs細(xì)胞還可以通過(guò)釋放顆粒酶、穿孔素等細(xì)胞因子殺死被認(rèn)為是過(guò)度激活的免疫細(xì)胞從而抑制機(jī)體的腫瘤清除能力；除此之外Tregs表面高度表達(dá)的免疫抑制受體LAG-3也可能抑制免疫細(xì)胞的激活等。 圖2. Tregs在腫瘤微環(huán)境中的作用 ? ? ? ?Tregs表面表達(dá)的趨化因子受體（CCR）會(huì)收到TME中的趨化因子誘導(dǎo)的信號(hào)，隨后移動(dòng)并聚集在腫瘤組織周圍，對(duì)抗腫瘤作用進(jìn)行抑制。具體哪里的Tregs能夠接受到這些信號(hào)，目前有較多的說(shuō)法，有人認(rèn)為瘤內(nèi)Tregs可能來(lái)自腫瘤自身來(lái)源的組織，也有人認(rèn)為TME內(nèi)的Tregs是由TGF-β誘導(dǎo)Tconv（傳統(tǒng)T細(xì)胞）轉(zhuǎn)化而成的，還有一些文獻(xiàn)主張腫瘤內(nèi)常駐Tregs有來(lái)自于pTregs的可能。總而言之，目前來(lái)說(shuō)TME內(nèi)Tregs的來(lái)源還仍有爭(zhēng)議，但對(duì)瘤內(nèi)Tregs的抑制可以有效提高腫瘤治療效果這一點(diǎn)毋庸置疑。 ? ? ? ?三、腫瘤微環(huán)境中Tregs的代謝適應(yīng) ? ? ? ?在TME的缺乏營(yíng)養(yǎng)、富含乳酸、低氧量和酸性的環(huán)境中，效應(yīng)T細(xì)胞的活動(dòng)會(huì)被限制，與之相反Tregs卻可以利用如脂肪酸氧化和氧化磷酸化等這些替代底物和代謝途徑的方式來(lái)產(chǎn)生能量，使得Tregs更加適宜在TME中存在。舉個(gè)例子，F(xiàn)OXP3可以抑制糖酵解過(guò)程進(jìn)一步使得Tregs抵抗高乳酸環(huán)境對(duì)其的抑制作用并且使用乳酸作為其活動(dòng)的能源之一。同樣地，TME中高脂肪酸的環(huán)境會(huì)使得Tregs放棄葡萄糖轉(zhuǎn)而以脂質(zhì)為原料進(jìn)行氧化代謝，同時(shí)也減少了脂肪酸對(duì)它們的細(xì)胞毒性。這些所謂的適者生存現(xiàn)象使得Tregs在TME中更便于存活，效應(yīng)T細(xì)胞更容易衰老。 ? ? ? ?當(dāng)然，凡事都是相對(duì)的，Tregs可以適應(yīng)TME，通過(guò)不同的方法調(diào)節(jié)Tregs也可以改變TME從而達(dá)到一定的腫瘤抑制作用。也正因如此，通過(guò)干預(yù)Tregs的免疫治療方法成為腫瘤免疫治療的可選方案之一。 ? ? ? ?四、基于Tregs的免疫療法 ? ? ? ?對(duì)Tregs的功能進(jìn)行抑制是能夠有效緩解免疫抑制的重點(diǎn)，但Tregs與效應(yīng)T細(xì)胞的潛在靶點(diǎn)大多是共享的，并且一些針對(duì)Tregs的治療往往也會(huì)一定程度的對(duì)體內(nèi)的Tregs進(jìn)行無(wú)差別的攻擊，對(duì)機(jī)體的自身免疫情況造成比較大的傷害，這是目前針對(duì)Tregs進(jìn)行治療所面臨的比較大的問(wèn)題。所以大量的臨床前和臨床研究是目前開(kāi)發(fā)有效靶向Tregs療法的基礎(chǔ)。目前所進(jìn)行的靶向Tregs的研究可以分為： ? ? ? ?1. 靶向CD25及其相關(guān)分子 ? ? ? ?CD25（IL-2Rα）是Tregs表面高度表達(dá)的分子，因此CD25和IL-2是靶向Tregs的治療的重點(diǎn)關(guān)注的焦點(diǎn)。然而在得到好的療效的同時(shí)，相關(guān)藥物往往會(huì)伴隨明顯的不良反應(yīng)。以達(dá)利珠單抗為例，這種抗CD25抗體往往會(huì)過(guò)度消耗Tregs及表達(dá)CD25的效應(yīng)T細(xì)胞，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。除了單抗，也有人將白喉毒素活性區(qū)域與IL-2蛋白序列重組制成一種重組蛋白ONTAK，這種重組蛋白可以與CD25結(jié)合，使白喉毒素進(jìn)入表達(dá)CD25的細(xì)胞（如Tregs），導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有數(shù)據(jù)顯示ONTAK對(duì)皮膚T淋巴瘤有明顯療效，但由于劑量毒性導(dǎo)致的血管滲漏綜合癥和產(chǎn)量等問(wèn)題，所以相關(guān)藥物目前也急需改良換代。 ? ? ? ?2. 靶向相關(guān)協(xié)同信號(hào)分子 ? ? ? ?免疫細(xì)胞上表達(dá)的協(xié)同信號(hào)分子可以根據(jù)功能分為共刺激（如：CD28，ICOS，TNFR2，OX40，4-1BB等）和共抑制（如CTLA-4，PD-1，TIM3，LAG3，TIGIT等）分子。這些分子不同程度的表達(dá)與激活可以直接影響免疫細(xì)胞的免疫作用。 ? ? ? ?目前，在CTLA-4抗體的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)中，研究者通常會(huì)通過(guò)增強(qiáng)抗體Fc受體的活性殺死Tregs，從而降低免疫抑制作用，但這么做誤傷到其他細(xì)胞如激活的效應(yīng)細(xì)胞的可能性也會(huì)大大增加，這是目前CLTA-4抗體研發(fā)過(guò)程中需要考慮的重點(diǎn)。而免疫抑制劑PD-1目前面臨的問(wèn)題則是阻斷PD-1/PD-L1的表達(dá)后，Tregs仍然會(huì)出現(xiàn)抑制免疫反應(yīng)的可能，導(dǎo)致治療不理想。針對(duì)這一問(wèn)題，越來(lái)越多的PD-1/PD-L1抗體則選擇與靶向其他協(xié)同信號(hào)分子的藥物或別的療法聯(lián)合治療來(lái)達(dá)到理想的治療效果。 ? ? ? ?與CTLA-4抗體的作用目的相似，抗GITR（TNFR超家族一員，廣泛表達(dá)于Tregs）抗體被認(rèn)為可以有效地減少瘤內(nèi)Tregs從而得到比較理想的抗腫瘤效果，許多抗GITR抗體藥物正在進(jìn)行單用或與PD-1抗體聯(lián)用的早期臨床實(shí)驗(yàn)，也取得了比較好的結(jié)果。而靶向OX40的研究卻并不順利，雖然有研究指出小鼠體內(nèi)Tregs在使用抗OX40抗體后能夠明顯減少，然而臨床上似乎并沒(méi)有相似現(xiàn)象出現(xiàn)，其使用卻造成了效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)度增殖及一些其他不良反應(yīng)。 ? ? ? ?3.趨化因子受體 ? ? ? ?靶向Tregs表面趨化因子受體也是目前較為熱門的研究重點(diǎn)，臨床前有許多體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)都證明阻斷Tregs上CCR4與相關(guān)趨化因子的相互反應(yīng)可以給抗腫瘤效果帶來(lái)積極作用，臨床上抗CCR4抗體mogamulizumab在治療非霍奇金淋巴瘤時(shí)也顯示有較好療效且已在美國(guó)FDA獲批上市。除了CCR4，阻斷另一種趨化因子受體CCR8可能也會(huì)得到好的效果，但目前相關(guān)研究還仍在臨床前實(shí)驗(yàn)階段。 ? ? ? ?雖然目前針對(duì)Tregs已進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，但這些研究也提示我們Tregs在TME中那些獨(dú)特有代表性的特征與表型需要更多的被挖掘，這是能夠更加安全有效地將Tregs免疫療法運(yùn)用到抗腫瘤治療中的奠基石。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)： 1.Plitas, G. & Rudensky, A. Y. Regulatory T Cells in Cancer. Annu. Rev. Cancer Biol. 4, 459–477 (2020). |
