? ? ? ?細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）是一組毒性不良事件，CRS可由多種因素觸發(fā)，例如感染和某些藥物，包括單克隆抗體如obinutuzumab、alemtuzumab和nivolumab等；嚴(yán)重的病毒感染，例如流感和SARS-CoV-2（COVID-19），也可以通過大量免疫和非免疫細(xì)胞刺激觸發(fā)CRS[1]。 ? ? ? ?細(xì)胞因子是由多種免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的小分子蛋白，具有多種調(diào)節(jié)造血和免疫的生物學(xué)功能，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的過度激活構(gòu)成了CRS的基本事件。 ? ? ? ?隨著治療性抗體和T細(xì)胞療法的迅速發(fā)展，CRS成為了治療中經(jīng)常出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件。CRS與幾種促炎細(xì)胞因子的高循環(huán)濃度有關(guān)，包括白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)（圖1）。 圖1：CAR-T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IFN-γ或TNF-α的釋放，從而導(dǎo)致旁觀者免疫和非免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK和T細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞的激活細(xì)胞。
病理生理學(xué) ? ? ? ?CRS的特征是B和T淋巴細(xì)胞以及自然殺傷(NK)細(xì)胞過度分泌促炎細(xì)胞因子，包括IL-6、IL-1、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF和TGF。 ? ? ? ?IL-6似乎在CRS的病理生理學(xué)中起到關(guān)鍵作用，幾乎所有的CRS患者中都發(fā)現(xiàn)了IL-6水平升高。IL-6是一種多效細(xì)胞因子，具有促炎和抗炎兩種特性，通過經(jīng)典信號通路和反式信號通路發(fā)揮作用。經(jīng)典信號通路中，IL-6與IL-6受體（IL6R）結(jié)合激活細(xì)胞，從而導(dǎo)致膜蛋白gp130和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶二聚化，激活其他級聯(lián)途徑。反式信號通路中，IL6R也以其可溶形式存在于體液中 (sIL6R)，IL6附著到sIL6R，并通過與單獨表達(dá)gp130的細(xì)胞結(jié)合來啟動信號級聯(lián)。“經(jīng)典IL-6信號通路”減少炎癥，而“IL-6反式信號通路”促進(jìn)T細(xì)胞遷移，減少細(xì)胞凋亡，增強細(xì)胞毒性，并抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化。 圖2：(A) IL-6的來源和生物學(xué)功能。(B)遺傳相互作用網(wǎng)絡(luò)。[1] ? ? ? ?由T細(xì)胞和NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生的IFN-γ是一種促炎細(xì)胞因子，可激活其他免疫細(xì)胞從而產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子。IFN-γ觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化，可能會進(jìn)一步強化CRS。其他細(xì)胞因子在CRS過程中升高，包括IL-1、IL-2、IL-8、IL-5、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1) 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-1能夠感知感染并觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步刺激IL-6的釋放。內(nèi)皮細(xì)胞活化也在CRS中起作用。Ang-2是內(nèi)皮細(xì)胞活化的典型標(biāo)志物，是嚴(yán)重CRS的標(biāo)志，表明內(nèi)皮細(xì)胞通過放大炎癥反應(yīng)在CRS的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。 ? ? ? ?大多數(shù)醫(yī)院通常無法快速進(jìn)行血清細(xì)胞因子測量。作為對IL-6的響應(yīng)，肝臟會產(chǎn)生C-反應(yīng)蛋白（CRP），大多數(shù)醫(yī)院也可輕松測量CRP。因此，CRP測量值被廣泛用作IL-6生物活性的替代標(biāo)志物。需要注意的是，CRP非CRS特有，不能用于區(qū)分感染性或非感染性疾病引起的炎癥。
臨床分級 ? ? ? ?CRS的臨床分級目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由于分級標(biāo)準(zhǔn)不同，不同產(chǎn)品和試驗毒性的比較變得困難。表格收集了目前在使用的CRS分級標(biāo)準(zhǔn)，更好地比較治療后觀察到的嚴(yán)重綜合征（表1）[2]。 ? ? ? ?CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events，不良事件通用術(shù)語評價標(biāo)準(zhǔn)），由美國國家癌癥研究所（NCI）制定的一種描述性術(shù)語，可用于不良事件報告，針對每個不良事件進(jìn)行了等級級別劃分。CTCAE會進(jìn)行更新，不同版本中分級標(biāo)準(zhǔn)不同。表格中摘錄了2個版本的CTCAE。 ? ? ? ?Lee標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布于2014年，由Daniel W. Lee等在CTCAEV4.0的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改[3]。不考慮誘發(fā)因素，定義輕度、中度、重度和危及生命的 CRS，并提出指導(dǎo)治療建議。許多CRS患者因發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少、感染、腫瘤溶解綜合征或其他醫(yī)學(xué)并發(fā)癥而出現(xiàn)重疊癥狀，準(zhǔn)確使用Lee分級標(biāo)準(zhǔn)前，需要臨床判斷確認(rèn)癥狀來自于CRS而不是其他醫(yī)療狀況。 ? ? ? ?Penn標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于2018年，來自賓夕法尼亞大學(xué)和費城兒童醫(yī)院（CHOP）開發(fā)的抗CD19 CAR T細(xì)胞療法tisagenlecleucel（前身為 CTL019）的患者臨床安全性數(shù)據(jù)[4]。Penn分級量表的分級取決于易于獲得的臨床特征，區(qū)分輕度、中度、重度和危及生命的CRS，并適用于與T細(xì)胞療法相關(guān)的早發(fā)性和遲發(fā)性CRS。 ? ? ? ?MSKCC標(biāo)準(zhǔn)來自隆凱特琳癌癥中心（MSKCC），根據(jù)MSKCC細(xì)胞因子釋放綜合征分級系統(tǒng)對細(xì)胞因子釋放綜合征進(jìn)行分級。如果是3級或更高，則認(rèn)為細(xì)胞因子釋放綜合征是嚴(yán)重的[5]。 ? ? ? ?CARTOX標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于2017年[6]，在CTCAE V4.03和LEE標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行更改。CARTOX為CAR-T-cell-therapy-associated TOXicity的縮寫，數(shù)據(jù)來源于CAR-T療法，也適用于其他重定向T細(xì)胞的療法，如BiTE。 表1.已發(fā)布的CRS評分系統(tǒng)[2]
臨床治療 ? ? ? ?CRS的臨床表現(xiàn)多種多樣，常累及多個器官系統(tǒng)。對于低級的CRS，可采用對癥的藥物治療，緩解患者癥狀。治療過程中，要注意與其他類似癥狀疾病的區(qū)別，并關(guān)注患者是否有進(jìn)一步惡化的可能。 ? ? ? ?CRS的最佳臨床管理仍然沒有明確定義，根據(jù)前期的臨床實踐經(jīng)驗，可通過細(xì)胞減滅術(shù)、劑量調(diào)整和皮質(zhì)類固醇的術(shù)前用藥降低嚴(yán)重CRS的發(fā)生率。抗體類藥物通常半衰期較短，癥狀可能通過中斷治療和護理而消失；CAR-T輸注的細(xì)胞持續(xù)時間長，副作用很難逆轉(zhuǎn)。目前趨向在嚴(yán)重CRS發(fā)展的早期而不是晚期使用抗細(xì)胞因子治療。 ? ? ? ?類固醇藥物是抑制過度炎癥反應(yīng)和CRS的有效治療方法。然而皮質(zhì)類固醇對免疫系統(tǒng)具有普遍作用，也可能抑制抗腫瘤功效，影響CAR-T細(xì)胞的擴增和持久性，接受CAR-T治療的患者應(yīng)避免使用類固醇作為CRS一線治療。 ? ? ? ?Tocilizumab是一種針對可溶性IL-6和膜結(jié)合IL-6受體的人源化單克隆抗體，可抑制經(jīng)典和反式IL-6信號傳導(dǎo)。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tocilizumab為治療CAR-T細(xì)胞輸注后CRS相關(guān)毒性。托珠單抗可控制CRS而不會顯著降低CAR-T細(xì)胞活性。部分患者在給藥后幾小時內(nèi)癥狀會得到緩解，而一些患者需要持續(xù)治療數(shù)天。由于托珠單抗穿越血腦屏障的能力有限，它并不能阻止神經(jīng)毒性的發(fā)展。 ? ? ? ?另一種阻斷IL-6信號傳導(dǎo)的單克隆抗體是Siltuximab西妥昔單抗，對IL-6的親和力高于托珠單抗對IL6R的親和力。對托珠單抗和皮質(zhì)類固醇無反應(yīng)的患者可使用西妥昔單抗。 ? ? ? ?在靶向IL-6單抗和激素都無效的情況下，可針對IL-1、IFN-γ、TNF-α或sIL-2等細(xì)胞因子抑制劑。依那西普和英夫利昔單抗均靶向TNF-α，阿那白滯素是IL1R拮抗劑的重組和輕微改變形式，可能對部分IL-1α升高的患者有幫助。盡管IFN-γ在嚴(yán)重CRS的早期會持續(xù)升高，但由于其在T細(xì)胞增殖中的作用，它不被認(rèn)為是理想的CRS治療靶點。 圖3.CRS的發(fā)病機制及治療 ? ? ? ?隨著癌癥治療的發(fā)展，人們在預(yù)防和控制CRS方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但是對CRS的病理生理學(xué)仍然知之甚少（圖3）[7]。盡管已經(jīng)有幾種分級量表和有效的治療方法，患者的整體護理需要跨越血液學(xué)、神經(jīng)學(xué)、放射科和重癥監(jiān)護等多個部門的團隊合作。希望通過技術(shù)的發(fā)展，在不久的將來能夠找到方法，平衡治療毒性和療效。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。
參考文獻(xiàn) 1. Cosenza, M., S. Sacchi, and S. Pozzi, Cytokine Release Syndrome Associated with T-Cell-Based Therapies for Hematological Malignancies: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment. Int J Mol Sci, 2021. 22(14). 2. Lee, D.W., et al., ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant, 2019. 25(4): p. 625-638. 3. Lee, D.W., et al., Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood, 2014. 124(2): p. 188-95. 4. Porter, D., et al., Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 35. 5. Park, J.H., et al., Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2018. 378(5): p. 449-459. 6. Neelapu, S.S., et al., Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(1): p. 47-62. 7. Godel, P., A. Shimabukuro-Vornhagen, and M. von Bergwelt-Baildon, Understanding cytokine release syndrome. Intensive Care Med, 2018. 44(3): p. 371-373. |
