? ? ? ? 腫瘤免疫療法在過(guò)去十年中取得了許多突破，且三大類(lèi)癌癥免疫療法均已被批準(zhǔn)用于臨床：(i) 免疫檢查點(diǎn)阻滯劑 (ICB)；(ii) 表達(dá)嵌合抗原受體 (CAR) 的基因工程 T 細(xì)胞；(iii) 雙特異性抗體 (bsAbs)。 bsAbs是什么？?jī)?yōu)勢(shì)是什么？ ? ? ? ?人工bsAbs的開(kāi)創(chuàng)性設(shè)計(jì)在60年前提出，用來(lái)自兔子體內(nèi)產(chǎn)生的兩種不同多克隆抗體的抗原結(jié)合片段（Fabs），使其重新關(guān)聯(lián)成雙特異性F（ab'）2分子。 ? ? ? ?構(gòu)建有效的bsAb需要三個(gè)構(gòu)建單元：（i）抗原結(jié)合域；（ii）形成同多聚體或異多聚體的多聚化核心；（iii）連接其它嵌段的接頭（圖1A）。 ? ? ? ?抗原結(jié)合域可以是抗體片段，例如Fab、可變單鏈片段(scFv)或單鏈結(jié)構(gòu)域抗體(sdAb)，也可以是模擬抗體。另一種方法是使用細(xì)胞外區(qū)域的自然受體或配體來(lái)設(shè)計(jì)bsAbs（圖1A）。抗體多聚化可采用的方式有線(xiàn)性基因融合、域交換策略以及自關(guān)聯(lián)肽和蛋白質(zhì)域（圖1B）。目前有多種技術(shù)平臺(tái)可用于設(shè)計(jì)bsAbs，并允許根據(jù)預(yù)期用途微調(diào)結(jié)合價(jià)、化學(xué)計(jì)量、大小、靈活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。 
圖1 bsAbs結(jié)構(gòu)及已知的開(kāi)發(fā)平臺(tái) ? ? ? ?由于許多疾病的發(fā)生是多因素的，涉及多種受體、配體和信號(hào)級(jí)聯(lián)，阻斷或調(diào)節(jié)幾種不同的病理因素和途徑可能會(huì)提高治療效果，因此科學(xué)家們一直在尋找能夠同時(shí)調(diào)節(jié)多靶點(diǎn)的治療方法。 ? ? ? ?bsAbs的巨大潛力表現(xiàn)在同一分子上可實(shí)現(xiàn)兩種特異性結(jié)合。根據(jù)這種獨(dú)特的結(jié)合優(yōu)勢(shì)，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出相應(yīng)的多靶點(diǎn)給藥策略，如橋接兩種細(xì)胞類(lèi)型（反式共結(jié)合）或使兩個(gè)分子在同一細(xì)胞膜上結(jié)合（順式共結(jié)合），bsAbs的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)使多靶點(diǎn)治療這種概念變得更具可實(shí)施性。 bsAbs國(guó)內(nèi)外進(jìn)展 ? ? ? ?自2014年開(kāi)始，bsAbs的巨大潛力推動(dòng)著全球范圍內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)于2017年開(kāi)始也在相關(guān)領(lǐng)域快速布局，且迎來(lái)了爆發(fā)式的增長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)共進(jìn)行了193項(xiàng)bsAbs臨床試驗(yàn)，中國(guó)發(fā)起或參與的研發(fā)制藥企業(yè)進(jìn)行了79項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在如此多的臨床試驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)在bsAbs的研究特點(diǎn)上存在著不小的差異。例如作用機(jī)制(MOA)，目前國(guó)內(nèi)外在研bsAbs MOA主要分為六個(gè)類(lèi)別，見(jiàn)下表： 表1：國(guó)內(nèi)外在研bsAbs作用機(jī)制分類(lèi) ? ? ? ?據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，國(guó)際藥企bsAbs MOA構(gòu)建策略著重于T細(xì)胞招募（基于CD3活化T細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用）和雙重免疫檢查點(diǎn)阻滯，而國(guó)內(nèi)企業(yè)則更偏向在雙重免疫檢查點(diǎn)阻滯。 
圖2 國(guó)內(nèi)外bsAbs MOA分布情況 ? ? ? ?此外，國(guó)內(nèi)外藥企在bsAbs研究的腫瘤類(lèi)型分布上也存在著顯著差異。國(guó)際藥企bsAbs臨床研究中，實(shí)體瘤（58%）和血液腫瘤（42%）各占近一半，血液腫瘤亞型包括淋巴瘤和白血病。而近91%的中國(guó)bsAbs臨床研究位于實(shí)體瘤，血液腫瘤的研究?jī)H占9%。 圖3國(guó)內(nèi)外bsAbs 靶標(biāo)腫瘤情況 小結(jié) ? ? ? ?國(guó)內(nèi)bsAbs MOA設(shè)計(jì)思路過(guò)于局限，腫瘤類(lèi)別過(guò)于單一，絕大多數(shù)為實(shí)體瘤。因此，國(guó)內(nèi)在抗腫瘤bsAbs研究方面還有很長(zhǎng)的路要走，國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)該重新審視目前bsAbs靶點(diǎn)的分布，探索更豐富的腫瘤類(lèi)型。 ? ? ? ?為縮小與國(guó)際藥企之間的差距，中國(guó)也在加緊步伐建設(shè)更全面的醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)以及創(chuàng)建一個(gè)鼓勵(lì)新藥研發(fā)的環(huán)境。自2017年以來(lái)，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 實(shí)施了一系列監(jiān)管改革，優(yōu)化藥品審批管理流程，加快我國(guó)進(jìn)口藥品審批速度。在國(guó)家政策的引導(dǎo)下，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企從專(zhuān)注于仿制藥轉(zhuǎn)向“一流”的新型抗腫瘤候選藥物（包括bsAbs）研究，更多的抗癌藥物也會(huì)被研究出來(lái)，最終給癌癥患者帶來(lái)新的希望。
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